Una serie de artículos recientes destaca el creciente interés en los enfoques que emplean nanomateriales como contramedidas antivirales.
En comparación con las moléculas pequeñas tradicionales o los anticuerpos que inhiben la replicación viral o la entrada celular, la nanotecnología ofrece a los desarrolladores de fármacos aglutinantes de virus, señuelos de membrana celular o inhibidores de la envoltura viral que pueden complementar las terapias antivirales convencionales.
Con la ayuda de una afluencia de fondos estimulada por la pandemia de Covid-19, algunos investigadores esperan que estos materiales puedan avanzar pronto hacia la traducción clínica
Con la ayuda de una afluencia de fondos estimulada por la pandemia de Covid-19, algunos investigadores esperan que estos materiales puedan avanzar pronto hacia la traducción clínica.
Los nanomateriales ya han desempeñado un papel clave en la lucha contra el SARS-CoV-2. Las vacunas de Pfizer-BioNtech y Moderna se basan en nanopartículas lipídicas para transportar ARNm a las células. También se muestran prometedoras como vehículos para medicamentos antivirales de moléculas pequeñas, basándose en décadas de progreso con sistemas de administración de medicamentos a nanoescala.
Ahora, la urgencia de la pandemia de Covid-19 está generando interés en nanomateriales terapéuticos que pueden detener los virus en su camino, en lugar de simplemente actuar como vehículos de entrega de medicamentos o vacunas. "Muchos de estos nanomateriales se están desarrollando para interactuar directamente con las partículas del virus, ya sea interrumpiéndolas o uniéndose a ellas", afirma Joshua A. Jackman, de la Universidad de Sungkyunkwan, en Corea del Sur.
Los nanomateriales antivirales se dirigen a las propiedades químicas y físicas comunes a muchos tipos de virus
A diferencia de las terapias tradicionales, que tienden a dirigirse a una especie viral específica y pueden perder su eficacia a medida que el virus acumula mutaciones, los nanomateriales antivirales se dirigen a las propiedades químicas y físicas comunes a muchos tipos de virus.
Varios artículos recientes han descrito estrategias antivirales que se basan en nanoestructuras basadas en ADN para atrapar virus o utilizar polímeros modificados que actúan como señuelos de la membrana celular; otros rompen las membranas virales para prevenir la infección. Algunos de estos nanomateriales pueden ofrecer ventajas en el contexto de las contramedidas pandémicas, ya que potencialmente pueden formularse rápidamente y tener actividad en una amplia gama de familias de virus.
Gran parte de este trabajo todavía se limita a laboratorios académicos, aunque un puñado de empresas están desarrollando nanomateriales antivirales
Gran parte de este trabajo todavía se limita a laboratorios académicos, aunque un puñado de empresas están desarrollando nanomateriales antivirales. Pero los estragos de Covid-19, y la clara necesidad de prepararse para futuras pandemias virales, están abriendo nuevas oportunidades.
En junio, por ejemplo, la administración Biden lanzó el Programa Antiviral para Pandemias, dotado con 3 mil millones de dólares para la investigación de nuevos antivirales que puedan abordar el SARS-CoV-2 y otros virus con potencial pandémico.
"La Covid realmente ha cambiado el panorama, vemos que realmente necesitamos más soluciones listas para los virus emergentes"
"Esta nueva corriente de financiación definitivamente estimulará y apoyará más investigación y desarrollo en el área de nanomateriales antivirales", declara Liangfang Zhang, de la Universidad de California, San Diego. "La Covid realmente ha cambiado el panorama, vemos que realmente necesitamos más soluciones listas para los virus emergentes", agrega.
Debido a que muchos virus dependen de las glicoproteínas en su superficie para unirse a las moléculas de las células huésped, los nanomateriales que imitan estos puntos de unión celular pueden actuar potencialmente como antivirales.
Nanoesponjas para interceptar virus
Zhang está haciendo nanoesponjas que utilizan este enfoque para interceptar virus. Para hacer las nanoesponjas, el equipo de Zhang comienza con células humanas como glóbulos rojos o macrófagos. Después de eliminar el contenido de la célula para dejar solo la membrana, rompen la membrana en miles de pequeñas vesículas de aproximadamente 100 nanómetros de ancho. Luego agregan nanopartículas hechas de un polímero biocompatible y biodegradable, como el poli (ácido láctico-co-glicólico).
Cada nanopartícula se recubre con una membrana celular, formando una estructura estable de núcleo-capa, que actúa como señuelo de una célula humana. Las nanoesponjas luego usan puntos de unión en sus membranas para rodear un virus y evitar que ingrese a las células huésped.
Estas nanoesponjas son efectivas contra una variedad de virus y bacterias
Estas nanoesponjas son efectivas contra una variedad de virus y bacterias, y la compañía derivada de Zhang, Cellics Therapeutics, con sede en San Diego, planea comenzar un ensayo clínico el próximo año de su investigación principal: una nanoesponja que lleva una membrana de glóbulos rojos que es efectiva contra la neumonía por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).
Cellics también está utilizando membranas de macrófagos para desarrollar nanoesponjas similares con actividad antiviral. "Hay muchos tipos diferentes de virus, y cada virus puede tener diferentes variantes", dice Zhang, "pero independientemente de eso, para infectar a los humanos necesitan interactuar con las células del huésped a través de los receptores".
El año pasado, Zhang descubrió que una nanoesponja celular recubierta de membranas derivadas de células epiteliales pulmonares humanas tipo II o macrófagos humanos eran capaces de atrapar el SARS-CoV-2 y prevenir la infección in vitro. Las membranas de estas nanoesponjas tienen la enzima convertidor de angiotensina 2 (ACE2) y CD147, a la que se une el SARS-CoV-2 durante la infección. El equipo de Zhang también tiene resultados no publicados de un estudio in vivo con ratones, que muestran eficacia contra el coronavirus y ninguna evidencia de toxicidad.
Dendrímeros, como barreras externas
Starpharma, con sede en Abbotsford, Melbourne, Australia, también está imitando las células huésped para combatir los virus. Fabrica polímeros sintéticos con una estructura ramificada, conocida como dendrímeros, que tienen aproximadamente 3-4 nanómetros de ancho. La superficie externa de cada dendrímero está cubierta de grupos disulfonato de naftaleno, similares a los proteoglicanos de sulfato de heparán que se encuentran en las membranas de las células huésped, a los que se adhieren muchos virus.
Starpharma ya tiene productos en el mercado que emplean un dendrímero llamado SPL7013 como barrera externa contra virus y bacterias. SPL7013 se utiliza en VivaGel, un lubricante en condones, por ejemplo
Starpharma ya tiene productos en el mercado que emplean un dendrímero llamado SPL7013 como barrera externa contra virus y bacterias. SPL7013 se utiliza en VivaGel, un lubricante en condones, por ejemplo. A principios de este año, Starpharma lanzó Viraleze, un aerosol nasal antiviral de amplio espectro que contiene SPL7013, que está registrado para la venta como dispositivo médico en Europa e India.
Sin embargo, las ventas de Viraleze en el Reino Unido se detuvieron en junio después de que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido planteara su preocupación por las afirmaciones de marketing del producto.
En agosto, la compañía dio a conocer una investigación que muestra que Viraleze previno la infección por SARS-CoV-2 en un modelo de ratón. La administración del aerosol nasal antes y después de la exposición al SARS-CoV-2 redujo las cargas virales en la sangre, los pulmones y la tráquea de los animales en más del 99%.
La compañía dice que un estudio de seguridad clínica, que aún no ha sido revisado por pares, mostró que el dendrímero en Viraleze no se absorbió en el cuerpo y no causó efectos secundarios significativos.
La compañía planea llevar a cabo estudios en animales más grandes para confirmar la actividad de Viraleze contra el SARS-CoV-2
Jackie Fairley, CEO de Starpharma, dice que el dendrímero de la compañía podría resultar útil en futuras pandemias. "Es una materia prima estable que podría formularse en un producto rápidamente, y tiene actividad en un espectro muy amplio de virus", indica. Mientras tanto, la compañía planea llevar a cabo estudios en animales más grandes para confirmar la actividad de Viraleze contra el SARS-CoV-2.
Nanopartículas puntiagudas
Algunos nanomateriales antivirales tienen una forma precisa para atrapar virus. En Alemania, Rainer Haag, de la Universidad Libre de Berlín, está cubriendo nanopartículas de sílice con picos de 5 a 10 nm de altura que se entrelazan perfectamente entre las glicoproteínas de superficie de un virus. Las espigas se pueden decorar con azúcares de ácido siálico para mejorar la unión, o con compuestos antivirales como el zanamivir. "Al hacer coincidir la morfología del virus, maximizamos la unión", explica Chuanxiong Nie, un postdoctorado en el grupo de Haag que ha estado liderando el trabajo.
Los experimentos in vitro mostraron que las partículas prevenían la infección de las células con el virus de la influenza A
Los experimentos in vitro mostraron que las partículas prevenían la infección de las células con el virus de la influenza A, y el equipo ahora espera diseñar nanopartículas puntiagudas con actividad contra el SARS-CoV-2. La Alianza Universitaria de Berlín está apoyando el trabajo como parte de una subvención de 1.8 millones de euros otorgada el año pasado.
Andamios de ADN en forma de estrella
Los andamios de ADN en forma de estrella ofrecen otro enfoque potencial. Xing Wang, de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, ha construido tales estructuras que transportan aptámeros de ADN capaces de unirse a antígenos en múltiples puntos de la superficie del virus de la fiebre del dengue. La masa física de la estrella de ADN, y su carga negativa, evitan que el virus se aferre a las células huésped, apagando la infección.
El equipo también tiene datos in vitro, que actualmente están siendo revisados por pares, que muestran que ciertas estrellas de ADN pueden inhibir la infección por SARS-CoV-2. Wang tiene como objetivo comercializar las estrellas de ADN a través de su empresa derivada, Atom Bioworks de Cary, Carolina del Norte.
Conchas de ADN
Una forma de origami de ADN está siendo estudiada por Hendrik Dietz en la Universidad Técnica de Munich. El equipo ha desarrollado conchas hechas de ADN que son lo suficientemente grandes como para tragar un virus entero. El interior de las conchas icosaédricas autoensambladas puede estar forrado con aglutinantes, como anticuerpos, para retener los virus atrapados. Dietz dice que las nanocapas podrían disminuir potencialmente la carga viral durante las infecciones agudas.
Los investigadores diseñaron estructuras triangulares de ADN que se ensamblan en conchas de varias formas y tamaños, de 90 a 300 nanómetros de ancho.
"La ventaja de nuestras conchas es la cantidad de aglutinantes de virus que podemos conectar, y también que podemos cambiar"
Al ajustar las secuencias de ADN en los bloques de construcción triangulares, crearon aberturas del tamaño de un virus en el costado de una concha. Los experimentos in vitro mostraron que estas conchas podrían unirse a virus como el serotipo 2 del virus adenoaso asociado y evitar que infecten las células humanas.
"La ventaja de nuestras conchas es la cantidad de aglutinantes de virus que podemos conectar, y también que podemos cambiar", argumenta Christian Sigl, un estudiante de doctorado en el laboratorio de Dietz que llevó a cabo el trabajo experimental y que coordina un proyecto de 3,9 millones de euros llamado Virofight, que se lanzó en junio de 2020 con financiación de la Comisión Europea.
Interrumpir la membrana viral
Algunos nanomateriales van más allá de la simple unión de virus, e interrumpen la membrana viral para prevenir la infección. Los genomas virales están encapsulados por una cápside basada en proteínas, pero en muchos casos, incluida la del SARS-CoV-2, esa cápside está cubierta por una membrana bicapa de fosfolípidos, que es esencial para que el virus se fusione con las membranas celulares. A diferencia de las bacterianas, esta envoltura viral se adquiere de la propia membrana de la célula huésped, ya que las partículas de virus recién creadas salen de las células infectadas. "Esta envoltura es crítica para la infección y para la integridad estructural del virus", dice Jackman. "Pero la gente no necesariamente se da cuenta de que la membrana lipídica es farmacológica".
NanoViricides, con sede en Shelton, Connecticut, tiene como objetivo interrumpir las membranas virales utilizando surfactantes de polímero solubles que forman micelas esféricas
NanoViricides, con sede en Shelton, Connecticut, tiene como objetivo interrumpir las membranas virales utilizando surfactantes de polímero solubles que forman micelas esféricas. Estas estructuras de nanoviricidas están decoradas con hasta 1.200 ligandos, como péptidos, que se unen a las glicoproteínas virales. Las micelas luego se fusionan con la membrana viral, dañándola para que ya no pueda infectar una célula huésped.
La compañía se había estado preparando para un ensayo clínico de un nanoviricida tópico para tratar el herpes zóster, pero el año pasado giró para centrarse en la Covid-19. En marzo, publicó los resultados positivos de los estudios in vivo de dos nanoviricidas contra el SARS-CoV-2.
Ambos nanoviricidas extendieron significativamente los tiempos de supervivencia en ratas con infecciones pulmonares letales por coronavirus en comparación con el tratamiento con remdesivir solo
Además de su mecanismo habitual de alteración de la membrana viral, uno de los nanoviricidas llevaba la molécula antiviral remdesivir en su núcleo. Ambos nanoviricidas extendieron significativamente los tiempos de supervivencia en ratas con infecciones pulmonares letales por coronavirus en comparación con el tratamiento con remdesivir solo. Aunque estos resultados del estudio aún no han sido revisados por pares, la compañía dice que se está preparando para llevar los dos nanoviricidas a ensayos clínicos.
Jackman también está desarrollando péptidos antivirales, que se insertan en la membrana viral y se agregan para formar poros. "Una vez que se forma un número crítico de agujeros en una membrana, es como el queso suizo, y simplemente colapsa", expone Jackman, quien ha utilizado esta estrategia para tratar con éxito el virus letal del Zika en ratones.
"La conclusión es que no podemos descartar ninguna posibilidad en este momento, porque la Covid es muy grave"
Aún es pronto para estas tecnologías
Por ahora todavía es pronto para todas estas tecnologías. "Es un área muy especializada, pero creo que está creciendo. Y definitivamente hay interés en ello", señala Kathie Seley-Radtke, química medicinal de la Universidad de Maryland, condado de Baltimore, que desarrolla agentes antivirales de moléculas pequeñas y es presidenta electa de la Sociedad Internacional para la Investigación Antiviral. "La conclusión es que no podemos descartar ninguna posibilidad en este momento, porque la Covid es muy grave".
Jackman agrega que las compañías farmacéuticas y biotecnológicas generalmente están adoptando un enfoque cauteloso con respecto a los nanomateriales terapéuticos. Todavía hay preocupaciones sobre la bioacumulación de las nanopartículas, por ejemplo, y los posibles efectos secundarios a largo plazo. Pero asegura que el progreso reciente con las nanopartículas lipídicas en las vacunas de ARNm muestra claramente que los nanomateriales pueden ser útiles para combatir los virus, lo que puede reforzar la confianza.
Otra barrera es que muchos de los estudios in vivo sobre estos materiales han utilizado una amplia gama de protocolos, lo que los hace difíciles de comparar.
Algunos protocolos implican preincubar el nanomaterial antiviral con el virus antes de administrar la mezcla a un animal, o administrar el antiviral al animal antes de la exposición a un virus. Para ayudar a que más nanomateriales pasen a los ensayos clínicos, Jackman sugiere que los investigadores deben acordar modelos animales estandarizados y puntos de referencia de rendimiento, y centrarse primero en evaluar los nanomateriales antivirales en animales infectados con un virus. "La ciencia de los materiales es simplemente impresionante para todos estos conceptos", apunta Jackman. "Creo que la próxima frontera es realmente hacer que esto sea más traslacional".
Fuente: Nature.
