Un estudio ha relacionado el gen APOE4 con un procesamiento defectuoso del colesterol en el cerebro, lo que a su vez conduce a defectos en las cubiertas aislantes que rodean las fibras nerviosas y facilitan su actividad eléctrica. Los resultados preliminares sugieren que estos cambios podrían causar déficits en la memoria y el aprendizaje. Y la investigación señala que los medicamentos que restablecen el procesamiento del colesterol en el cerebro podrían tratar la enfermedad.
Lípidos insípidos
Heredar una sola copia de APOE4 aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer alrededor de tres veces; tener dos copias aumenta las posibilidades de 8 a 12 veces. Las interacciones entre la proteína codificada por este gen y las placas pegajosas de amiloide, una sustancia relacionada con la muerte de las células cerebrales, explican parcialmente la conexión. Pero, esas interacciones no son toda la historia.
Este gen activa las células cerebrales productoras de aislamiento, conocidas como oligodendrocitos, para acumular la molécula grasa del colesterol, un tipo de lípido, en lugares equivocados
Como informan en Nature la neurocientífica Li-Huei Tsai, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge, y sus colegas, este gen activa las células cerebrales productoras de aislamiento, conocidas como oligodendrocitos, para acumular la molécula grasa del colesterol, un tipo de lípido, en lugares equivocados.
Esto interfiere con la capacidad de las células para cubrir las fibras nerviosas con una envoltura protectora hecha de un material rico en lípidos llamado mielina. La señalización eléctrica en el cerebro luego se ralentiza y la cognición generalmente sufre.
Los últimos hallazgos agregan a los oligodendrocitos y su función esencial de mielina a la mezcla
El equipo de Tsai había relacionado previamente los cambios de lípidos con el mal funcionamiento de otros tipos de células, incluidas algunas que ofrecen apoyo estructural a las neuronas y otras que brindan protección inmunológica al cerebro. Los últimos hallazgos agregan a los oligodendrocitos y su función esencial de mielina a la mezcla.
“Realmente, el estudio está juntando todas las piezas”, señala Julia TCW, neurocientífica de la Universidad de Boston en Massachusetts.
El papel del colesterol
Trabajando con el biólogo computacional del MIT Manolis Kellis, los investigadores comenzaron analizando los patrones de actividad genética en el tejido de la corteza prefrontal, el centro cognitivo del cerebro, de 32 personas fallecidas que tenían dos, una o ninguna copia de APOE4 y una variedad de antecedentes de la enfermedad de Alzheimer.
Cuando examinaron las células cerebrales afectadas por este gen, observaron anomalías en muchos sistemas para metabolizar los lípidos. Pero, los defectos en la forma en que los oligodendrocitos procesaban el colesterol parecían "particularmente graves", desvela Tsai.
El equipo creó cultivos de oligodendrocitos humanos con varias formas del gen APOE. Descubrió que las células con la variante APOE4 tendían a acumular colesterol dentro de los orgánulos internos. Expulsaron cantidades relativamente bajas de éste, lo que los hizo menos hábiles para formar vainas de mielina.
Luego, trataron las células portadoras de APOE4 con el fármaco ciclodextrina, que estimula la eliminación del colesterol. Esto ayudó a restaurar la formación de mielina. Los científicos también encontraron que en ratones con dos copias de APOE4, este compuesto parecía eliminar también el colesterol del cerebro, mejorar el flujo de éste hacia las vainas de mielina y aumentar el rendimiento cognitivo de los animales.
Programa especial
Los hallazgos en ratones encajan con la experiencia de una persona con Alzheimer que tomó una formulación similar de ciclodextrina bajo un programa especial de acceso a medicamentos, como informó en 2020 el laboratorio Cyclo Therapeutics. Las funciones cognitivas del individuo se mantuvieron estables durante 18 meses de tratamiento, dice la compañía.
Podrían surgir mejores terapias ahora que Tsai y su equipo han ayudado a poner la desregulación del colesterol en el mapa de investigación de la enfermedad de Alzheimer
Sin embargo, este medicamento podría no ser ideal para corregir los desequilibrios de lípidos en el cerebro. "Es una especie de mazo", indica Leyla Akay, neurocientífica en el laboratorio de Tsai y coautora del último estudio. “Simplemente, agota el colesterol de las células”.
No obstante, podrían surgir mejores terapias ahora que Tsai y su equipo han ayudado a poner la desregulación del colesterol en el mapa de investigación de la enfermedad de Alzheimer. "Este estudio destaca la importancia del colesterol en el cerebro", afirma Irina Pikuleva, bioquímica de la Universidad Case Western Reserve en Cleveland, Ohio, "y ahora debemos probar todas las estrategias disponibles para abordarlo", concluye.
Fuente: Nature.
