Imagina nacer naturalmente resistente al SARS-CoV-2, el virus de la Covid-19, y nunca tener que preocuparte por contraer la enfermedad o propagarla. Si tienes este superpoder, los investigadores quieren conocerte, inscribirte en su estudio.
Como se describe en un artículo en Nature Immunology este mes, un equipo internacional de científicos ha lanzado una búsqueda global de personas que son genéticamente resistentes a la infección del virus pandémico. El equipo espera que la identificación de los genes que protegen a estos individuos pueda conducir al desarrollo de medicamentos bloqueadores del virus que no solo protejan a las personas de Covid-19, sino que también eviten que transmitan la infección.
"La pregunta es cómo encontrar a esas personas", aclara Sunil Ahuja, especialista en enfermedades infecciosas del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio. "Es muy desafiante. Esto no es para los débiles de corazón"
"Es una idea excelente", declara Mary Carrington, inmunogenetista del Laboratorio Nacional Frederick para la Investigación del Cáncer en Bethesda, Maryland. "Realmente, una cosa sabia que hacer".
Pero el éxito no está garantizado. Si existe resistencia genética al coronavirus SARS-CoV-2, puede haber "solo un puñado" de personas con este rasgo, apunta Isabelle Meyts, inmunóloga pediátrica y médica de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, que forma parte del consorcio detrás del proyecto.
"La pregunta es cómo encontrar a esas personas", aclara Sunil Ahuja, especialista en enfermedades infecciosas del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio. "Es muy desafiante. Esto no es para los débiles de corazón".
Parejas discordantes
Sin embargo, los autores del estudio, incluido Evangelos Andreakos, inmunólogo de la Fundación de Investigación Biomédica de la Academia de Atenas, dicen que confían en rastrear su cantera. "Incluso si identificamos uno, será realmente importante", detalla.
El primer paso es limitar la búsqueda a las personas que han estado expuestas, sin protección, a una persona enferma durante un período prolongado, y no han dado positivo o montado una respuesta inmune contra el virus. De particular interés son las personas que compartieron una casa y una cama con una pareja infectada, parejas conocidas como parejas discordantes.
"No pensé ni por un segundo que las propias personas, expuestas y aparentemente no infectadas, se pondrían en contacto con nosotros"
El equipo de coautores de diez centros de investigación de todo el mundo, desde Brasil hasta Grecia, ya ha reclutado a unos 500 candidatos potenciales, que podrían ajustarse a estos criterios. Y desde la publicación de su artículo hace menos de 2 semanas, otras 600 personas, incluidas algunas de Rusia e India, se han puesto en contacto con ellos, nominándose como posibles candidatos.
La respuesta fue una verdadera sorpresa, dice Jean-Laurent Casanova, genetista y coautor del estudio en la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York. "No pensé ni por un segundo que las propias personas, expuestas y aparentemente no infectadas, se pondrían en contacto con nosotros".
El objetivo es tener al menos 1.000 reclutas; Andreakos dice que ya han comenzado a analizar datos.
Un gran reto por delante
Pero los investigadores podrían tener una tarea casi imposible, dadas las dificultades de demostrar que los candidatos estaban altamente expuestos al virus, argumenta Ahuja. Tendrán que confirmar que la pareja enferma tenía altas dosis de virus cuando estaban interactuando estrechamente entre sí.
Las parejas discordantes no son infrecuentes, pero es raro encontrar aquellas que cumplen con estos criterios y han sido probadas regularmente
Las parejas discordantes no son infrecuentes, pero es raro encontrar aquellas que cumplen con estos criterios y han sido probadas regularmente, indica. El hecho de que muchas personas hayan sido vacunadas, lo que podría enmascarar cualquier resistencia genética al virus, limita aún más el grupo de personas que estudiar, agrega Ahuja.
Una vez que hayan identificado posibles candidatos, los investigadores compararán los genomas de los individuos con los de las personas que han sido infectadas, en busca de genes asociados con la resistencia. Cualquier gen contendiente se estudiará en modelos celulares y animales, para confirmar un vínculo causal con la resistencia y establecer el mecanismo de acción.
El equipo de Casanova ha identificado previamente mutaciones raras que hacen que las personas sean más susceptibles a la Covid-19 grave, pero los investigadores ahora están cambiando de marcha de la susceptibilidad a la resistencia.
Han rastreado el ADN de decenas de miles de personas en busca de cambios de un solo nucleótido, que generalmente solo tienen un efecto biológico débil, e identificaron algunos posibles candidatos asociados con una menor susceptibilidad a la infección
En estudios genéticos llamados estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), otros grupos han rastreado el ADN de decenas de miles de personas en busca de cambios de un solo nucleótido, que generalmente solo tienen un efecto biológico débil, e identificaron algunos posibles candidatos asociados con una menor susceptibilidad a la infección.
Uno de ellos se encuentra en el gen responsable del grupo sanguíneo tipo O, pero su efecto protector es pequeño, asegura Carrington, y no está claro cómo se confiere.
Mecanismos de resistencia
Los investigadores detrás del nuevo proyecto han planteado la hipótesis del tipo de mecanismos de resistencia que podrían encontrar.
Los investigadores identificaron un posible vínculo entre una mutación rara que probablemente reduce la expresión del gen ACE2 y un menor riesgo de infección
El más obvio podría ser que algunas personas no tienen un receptor ACE2 que funcione, que el SARS-CoV-2 utiliza para ingresar a las células. En un GWAS, los investigadores identificaron un posible vínculo entre una mutación rara que probablemente reduce la expresión del gen ACE2 y un menor riesgo de infección.
Este tipo de mecanismo se ha observado previamente con el VIH, el virus detrás del SIDA. A partir de la década de 1990, Ahuja y Carrington participaron en un trabajo que ayudó a identificar una mutación rara que desactiva el receptor CCR5 en los glóbulos blancos, evitando que el VIH ingrese a ellos.
"Ese conocimiento ha sido realmente útil", explica Carrington. Condujo a una clase de medicamentos bloqueadores del VIH y dos personas también aparentemente lo eliminaron, después de recibir trasplantes de médula ósea de donantes con dos copias de los genes resistentes.
Algunas personas podrían tener mutaciones que aumentan los genes que impiden que el virus se replique y se vuelva a empaquetar en nuevas partículas virales, o que descomponen el ARN viral en la célula
Otras personas resistentes al SARS-CoV-2 pueden tener respuestas inmunes muy poderosas, especialmente en las células que recubren el interior de sus nórticos. Andreakos señala que algunas personas podrían tener mutaciones que aumentan los genes que impiden que el virus se replique y se vuelva a empaquetar en nuevas partículas virales, o que descomponen el ARN viral en la célula.
A pesar de los desafíos que se avecinan, es optimista sobre el descubrimiento de personas que son naturalmente resistentes. "Estamos seguros de que los encontraremos", concluye.
Fuente: Nature.
